新冠口服藥是否能終結疫情，就在莫努匹韋在英國批准上市的第二天，輝瑞傳出另一個抗新冠口服藥的好消息，該藥物可以將其住院或病死的風險降低89%。新冠口服藥是否能終結疫情。
新冠口服藥是否能終結疫情1
在新冠疫情出現近兩年之後，抗新冠病毒的口服藥物開始進入收穫期。11月4日，美國藥企默克宣佈其小分子藥物Molnupiravir獲得英國藥監局批准上市，成爲全球第一款獲批用於治療成人輕度至中度新冠感染的口服藥物。
僅一天之後，美國輝瑞製藥披露其研發的新冠口服藥Paxlovid臨牀試驗結果，在出現症狀早期服用，該藥可降低新冠患者89%的住院或者死亡風險，消息一出，市場上新冠疫苗、中和抗體、檢測相關板塊的股票應聲下跌。
輝瑞新冠口服藥試驗結果發表後，一位藥物研發領域的科學家在《科學》網站上寫道：在我們抗擊新冠病毒的路上，又出現了一個轉折點——我們已經有了疫苗，現在又有了在疾病發生早期可以服用的藥物，想想，有多少傳染病能擁有這麼多武器！
新冠治療新利器
在新冠大流行持續近兩年之後，醫生們發現，他們手上的武器依然不多：治療新冠的藥物要麼並不直接對付新冠病毒、說不清楚療效；要麼需要注射給藥，只能在醫療機構使用。而佔感染者絕大多數的、無需住院的輕症、中症感染者，並沒有便捷、便宜、易得的口服藥。
《自然》雜誌寫道，起初，這方面的探索主要集中在已有的“老藥”中搜尋，找到最有效的一款是地 塞米鬆。它將使用呼吸機的重症患者的死亡風險降低了三分之一。地塞 米鬆是一種旨在抑制病情最嚴重人羣過度炎症反應的類固醇藥物，並未獲批用於新冠，但它被廣泛用於治療病情最嚴重的新冠患者。
紐蘭生物創始人王浩然曾在國際藥企諾華擔任科學家，他告訴《中國新聞週刊》，類似地 塞米鬆，羥氯喹、法莫替丁等“老藥新用”很多都被證實有一些作用，也用在臨牀治療中，但只對某些患者表現出較好療效，且因毒性較大或機制不清，都不能算作特效藥。
還有一些製藥公司和研究團隊盤點自己“庫存”中可能對新冠病毒有用的化合物，這些雖然並非爲新冠而設計，但至少在機制上可以說得通。到目前爲止，這類藥物中目前獲得美國FDA批准的，只有吉利德公司的瑞德西韋，它需要注射使用。在Ⅲ期臨牀試驗中，研究人員發現，與安慰劑相比，瑞德西韋可將住院患者的總體恢復時間縮短了5天。
美國現在大約有一半的新冠住院患者接受瑞德西韋治療。但有醫生說，不管患者是否接受該治療，臨牀中他們往往恢復得很慢。
很快，醫生們的“工具箱”裏將有兩款專爲新冠研發的藥物：橙色的Molnupiravir，以及紅黑色、印着“COVID-19”字樣的Paxlovid，二者均爲膠囊，在適應症和療程上很相似。
10月1日，默克公司宣佈，其在研的口服抗新冠病毒藥物Molnupiravir （中文譯名“莫努匹韋”）Ⅲ期臨牀試驗中期數據樂觀。該試驗納入了775例受試者，入組條件包括輕度至中度新冠肺炎患者，入組時症狀發作不超過5天，且都伴有至少一項疾病結局不佳相關的風險因素，比如年齡、肥胖、糖尿病、心臟疾病
默克的小分子抗新冠口服藥Molnupiravir獲得英國藥監局批准上市。
中期結果顯示，莫努匹韋將患者的住院風險或死亡風險降低 50%。在隨機分組後的第29 天，接受莫努匹韋治療患者的住院死亡比例爲7.3% （28/385），而安慰劑組這一比例爲 14.1% （53/377）。在跟蹤的28天內，莫努匹韋治療組沒有死亡報告，相比之下，安慰劑組報告了8例死亡。
“Molnupiravir這個名字是以‘雷神之錘’Mjollnir來命名的。這款藥物是一種對抗新冠病毒的錘子，不管新冠病毒會進化出什麼樣的變種。”默克公司全球研發主管這樣介紹。這款化合物是一種核苷類似物，它的作用機理是與病毒的RNA聚合酶結合，在合成的RNA分子中引入錯誤的核苷酸，導致病毒因爲RNA中出現過多錯誤而死亡。
基於獨立數據監測委員會的建議和與FDA的溝通結果，默克提前終止該項Ⅲ期研究，並計劃儘快向FDA提交緊急使用授權（EUA）申請，同時也將盡快向全球其他國家的監管機構提交上市申請。英國已成爲第一個批准該藥上市的國家，面對的人羣是60歲以上老人或至少有一個引發新冠重症的高危人羣，比如肥胖或心臟病。
就在莫努匹韋在英國批准上市的第二天，輝瑞傳出另一個抗新冠口服藥的好消息，更加令人驚喜。其公佈的Paxlovid的II/III期臨牀中期試驗結果，出現症狀3天內就服藥的高危成年新冠感染者，該藥物可以將其住院或病死的風險降低89%。“這絕對是針對新冠的一個非常好的藥物，是真正的特效藥。”王浩然說。
具體來說，出現症狀3天內口服Paxlovid藥物的患者中，28天觀察期內，0.8%（3/389）住院，無死亡；安慰劑組爲7.0%（27/385）住院或死亡，其中7例死亡。在出現症狀5天內口服Paxlovid的患者中，1%（6/607）住院，無死亡；安慰劑組爲6.7%（41/612）住院或死亡，其中10例死亡。
該臨牀試驗原計劃招募3000名患者，但同樣由於中期的積極結果，在和FDA溝通後停止招募及進一步試驗。目前，輝瑞正在向FDA申請緊急使用授權。與此同時，美國政府已經預購了輝瑞新藥100多萬劑，英國和澳大利亞表示已經和輝瑞達成供應協議，分別是50萬劑與10萬劑。
輝瑞的Paxlovid是一個組合藥：小分子PF-07321332（以下簡稱“332”）與抗HIV藥物利托那韋，後者的目的是減緩 “332”在體內的代謝或分解，以使其在體內保持較高的濃度來對抗病毒。治療過程爲，一次吃兩片“332”加一片利托那韋，每天吃兩次，連續五天。
與莫努匹韋相比，Paxlovid可以被稱爲第一款真正意義上針對新冠的特效藥，因爲前者更像是一款廣譜的病毒RNA轉錄酶抑制劑，而PF-07321332則是專門爲新冠研發的，它的作用機理是阻斷新冠病毒複製所需的.主要蛋白酶“3CL”的活性。
雖然沒有在同一個臨牀試驗中進行頭對頭比較，但臨牀結果很難不給人留下一個印象：輝瑞的Paxlovid看起來更有效，效果已達到或超過中和抗體。王浩然說，莫努匹韋藥效雖然相對要差一點，但是它具有更便宜、易合成、抗病毒更廣譜、不易產生耐藥性等優點。
不過，清華藥學院院長、全球健康藥物研發中心主任丁勝提醒，對於莫努匹韋，還有一點要注意，因爲其作用機理本身，它存在誘導人體細胞突變的風險。儘管目前在默克的試驗中還沒有觀察到該現象，而且一個療程是服藥5天，風險要低一些，但它的確是一個還未被徹底瞭解的風險。
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近段時間，有關新冠抗病毒口服藥的好消息不斷。
11月4日，英國藥品和保健產品監管局（MHRA）批准了默克（Merck）和瑞奇貝客公司聯合研發的Molnupiravir新冠抗病毒口服藥。英國由此成爲全球第一個批准新冠口服藥的國家。
英國政府當天表示，該藥物“安全且有效”，批准該藥物的使用是“我們國家歷史性的一天”。據介紹，這種藥物在英國被稱爲Lagevrio，可在家中服用，能夠降低新冠感染患者住院和死亡的風險。MHRA建議患者在感染新冠後出現症狀的5天內服用該藥物。
2021年11月7日，第四屆進博會繼續在上海舉行，抗擊新冠疫情在研口服抗病毒藥物Molnupiravir引人關注。/IC photo
緊接着，11月5日，輝瑞公司公佈了其新冠口服藥Paxlovid的二三期臨牀試驗結果，稱該藥物可將高危新冠患者的住院或死亡風險降低89%。該公司表示，本月將尋求美國食品藥品監督管理局（FDA）批准該藥物。
對於英國率先批准了默克公司研發的新冠口服藥，雅沙雷維奇在接受新京報記者採訪時表示，世衛組織此前收到了默克公司提交的關於Molnupiravir新冠口服藥的三期試驗數據。根據試驗結果，這款新型的抗新冠病毒口服藥可以防止病毒進一步複製，從而降低新冠患者的住院風險。效果對於新冠初期感染者以及存在引發嚴重疾病因素的患者比較明顯。
雅沙雷維奇還表示，世衛組織將盡快開始審查這些證據，並進一步更新抗疫指導方針。“這是一種新藥，因此在引入新冠患者臨牀護理中應尤爲謹慎，必須確保擁有良好的藥物警戒機制”。
世衛組織警示稱，臨牀試驗一般是在較短時間內，對一小部分選定人羣進行研究。但需要注意的是，可能在這些藥物被更多樣化的人羣（包括患有其他併發疾病的人）使用後，纔會出現某些副作用。
事實上，英國目前正處於疫情高發期，有分析認爲，批准新冠口服藥或將爲英國抗疫提供一種急需的“武器”，而若是新冠口服藥逐漸在更多的國家獲批，或將改變全球抗疫局勢。
但美國南佛羅里達大學全球健康與傳染病研究中心流行病學專家埃德溫·邁克爾認爲，新冠口服藥不是全球抗疫的“遊戲規則改變者”，而是幫助防止感染者患重病或死亡的一個工具。
邁克爾在接受新京報記者採訪時解釋稱，研發新冠口服藥的目的不是爲了預防感染，而是爲了減少住院和死亡風險，所以它並不會像新冠疫苗那樣幫助阻斷社區傳播。而不能阻斷社區傳播，也就無法結束這場全球大流行。
事實上，對於新冠口服藥，邁克爾還有一層擔憂，“有了新冠口服藥，很多人可能會更加堅定不打疫苗，因爲（他們認爲）若是感染了，可以服用這些藥物以避免重病。”他強調，新冠口服藥是抗擊疫情的有用輔助手段，但在全球抗疫問題上，重點仍應放在提高疫苗接種率。
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輝瑞和默克的藥物區別在哪裏？
在輝瑞口服藥出來前，我們曾分析過默克公佈的口服藥Molnupiravir，其臨牀試驗數據顯示患者住院或死亡風險降低約50%，詳見文章：較真丨終結疫情出現曙光？口服抗病毒藥物臨牀試驗成功，可以替代疫苗嗎？這兩個藥物的區別在哪裏呢？
從最基本的打擊目標來看，兩個藥是類似的——Paxlovid與Molnupiravir都是通過抑制新冠病毒複製來起治療作用，但在具體的抑制方法與靶點上不同。如前文所述，Paxlovid是通過抑制3C樣蛋白酶，讓新冠拿不到複製增殖必需的非結構蛋白。Molnupiravir則是直接針對病毒複製RNA基因組這個步驟，使病毒中引入錯誤的鹼基，基因組接連出錯後，病毒也無法存活。
簡言之，Paxlovid是讓病毒沒法獲得複製增殖需要的工具，複製不了；Molnupiravir是讓病毒複製不斷出錯，突變致死。
兩個藥的臨牀試驗設計也有相似性。但從結果看，Paxlovid降低住院死亡風險高達89%，而Molnupiravir爲50%，好像差距很大，但這種比較不可取。
比較兩個不同的臨牀試驗結果需要謹慎，特別是在對兩個臨牀試驗的細節都知之甚少的情況下。Molnupiravir的試驗裏，安慰劑組重症死亡比例達到了14%，輝瑞的是7%左右，這可能意味着兩個藥的入組人員情況差異很大。能在感染早期使用、有效降低住院死亡風險的新冠抗病毒藥，都是非常好的，也是現在急缺的，所以兩個藥的結果都很好。
無論是Paxlovid還是Molnupiravir，這兩個藥物都是給感染早期的新冠病人使用，作用是降低重症或死亡風險。一些人可能會質疑，這種防重症的藥能不能算特效藥？畢竟按我們日常的感覺，似乎得是“藥到病除”，能治癒疾病的藥才能和“特效”掛上號。
實際上，現在的新冠治療缺的恰恰是這類降低重症風險的口服抗病毒藥。新冠是一種自限性疾病——人體的免疫系統會被入侵的新冠病毒激活，而隨後的免疫反應可以幫助我們把病毒逐漸清除掉。這也是爲什麼新冠患者在感染一段時間後就不再具有傳染性——此時體內已經沒有活病毒可以去感染其他人了。對於這樣的疾病，藥物的研發本身就不能以所謂的“治癒”爲標準，而是看能不能縮短病程，或者減輕疾病嚴重程度。
對於一個已經感染新冠的患者，治療藥物的需求正是降低患者轉爲重症的風險。Paxlovid與Molnupiravir通過在感染早期就進行干預，大幅降低感染者的重症風險，對新冠整體醫療效果的提升有着重大突破意義，甚至可能可以讓新冠輕症化、流感化，大大降低疫情對社會的影響。
最後，Paxlovid與Molnupiravir不是互相沖突的。作爲兩個機理不同的抗病毒藥物，它們都顯示了非常好的效果，這爲以後口服藥的使用提供了更大的擴展空間。抗病毒藥是多多益善的，因爲病毒完全有可能針對一種抗病毒藥物產生抗藥性，所以有不同機理、多個類型的抗病毒藥物非常關鍵。以後也許可以通過聯用不同機理的抗病毒藥進一步提高有效性，或者減少抗藥性突變株出現的風險。
總之，輝瑞、默克的口服新冠抗病毒藥的成功爲我們控制疫情提供了新工具。如果可以綜合利用疫苗、包括口服藥在內的治療藥物，以及非藥物的公衛措施，那麼我們就可以早日走出疫情的陰影。
