氣管內滴入肺表面活性物質可減輕呼吸窘迫綜合徵的嚴重程度，通過測定動脈血氣，胸部X線可瞭解嚴重程度，並且能快速減少呼吸機支持。
判斷早產兒在生後有發生呼吸窘迫綜合徵的高度危險後，可立即使用肺表面活性物質作爲預防；當診斷患兒爲呼吸窘迫綜合徵並且病情穩定時，作爲治療用藥給予。重複Survanta(天然小牛肺中存在，包含蛋白B，C，Colfoscerrl棕櫚酸，棕櫚酸和三棕櫚酸甘油酯)劑量，每6小時1次(可給予4次)；或Exosurf(一種不含有蛋白質的肺表面活性物質，包括Colfoscerrl棕櫚酸，十六烷基油酯和Tyloxapol)，可根據需要每12小時1次(可用3次)。給予肺表面活性物質的當時及以後，應嚴密監測患兒的情況，以確保對治療的耐受，氧和的變化，通氣的變化以及全身血壓的迅速反應；給予肺表面活性物質後，肺順應性可迅速改善，因此可能需要迅速降低呼吸機的最高氣道壓力，以避免肺氣漏的危險，其他呼吸機參數(FiO2 ，呼吸頻率)也同樣需要降低。
肺表面活性物質不能消除由呼吸窘迫綜合徵引起併發症的危險性，或其他未成熟的問題，或確保良好的預後。在NICU中進行這一治療時仍需很小心，肺表面活性物質改善存活是由於降低了肺氣漏(張力性氣胸，肺間質氣腫)發生的危險和支氣管肺發育不良的發生率及嚴重程度。
呼吸和循環狀況需要嚴密監測，以保證隨着肺功能的改善而使治療保持適當。光電血氧儀發出一束光，透過指(趾)可連續監測血紅蛋白的氧飽和度。能連續且無創傷地監測CO2 分壓和O2 分壓的經皮裝置能減少抽取血標本的次數。臍動脈插管(UAC)常放置於中重度患兒，因爲他們需要吸入氧的FiO2 ≥40%。如果不放置UAC，應放置經皮的橈動脈插管，以連續監測血壓並獲得動脈血氣標本。
早產兒PaO2 是50~70mmHg，這樣的氧分壓可提供幾乎完全飽和的血紅蛋白，是因爲新生兒的血紅蛋白是胎兒型血紅蛋白，它們和氧的親和力高。維持過高的氧分壓會增加早產兒發生視網膜病的危險性。在成人，正常的氧分壓爲40~50mmHg。
輕度呼吸窘迫綜合徵患兒通過氧罩供氧就能恢復很好，中度呼吸窘迫綜合徵患兒通過其自主呼吸和CPAP的支持亦可恢復很好，重度呼吸窘迫綜合徵患兒需要呼吸機支持。
當使用氧罩或鼻導管供氧時，氧氣和空氣混合，氧氣的百分比供給應通過氧氣分析儀測定並經常記錄。氧供通過直接的分鐘流量比例既不能精確計算，又不能評估。氧氣必須加溫(36~37℃)加溼，以防止分泌物變乾和氣道痙攣。
CPAP適用於有自主呼吸的呼吸窘迫綜合徵患兒，他們需要FiO2 ≥40%以維持氧分壓在50~70mmHg。如果患兒情況惡化，應早期使用CPAP，正壓使肺泡在呼吸週期始終張開，從而改善氧合，並減少大量血液經過肺不張區域。
