中國科學家團隊減肥新發現登上Cell封面，此次華東師範大學科研團隊發現人類的米色脂肪通過局部熱療激活產熱，可大大減輕肥胖症狀並改善代謝紊亂。中國科學家團隊減肥新發現登上Cell封面。
中國科學家團隊減肥新發現登上Cell封面1
北京時間2022年3月5日，華東師範大學生命科學學院馬欣然、徐凌燕研究員攜手上海交通大學附屬第六人民醫院胡承教授與華東師範大學生命科學學院張強研究員，在Cell雜誌上發表了題爲“Local Hyperthermia Therapy Induces Browning of White Fat and Treats Obesity”的論文。
該研究報道了米色脂肪局部熱療可通過HSF1-A2b1轉錄軸激活產熱，減輕肥胖並改善代謝紊亂的作用和分子機制。
同時該論文被選爲Cell的封面故事(Cover Story)，將於3月17日正式刊出。
Cell 3月刊封面論文設計圖：局部熱療促進白色脂肪棕色化，改善代謝健康。封面創意取自Pheonix故事（希臘神話的不死鳥和郭沫若先生筆下的鳳凰涅盤傳說）。白色脂肪(White fat)經歷熱療(Hyperthermia)後發生棕色化轉變(Browning)，迸發出能量（Pheonix），爲人類帶來健康。
HSF1是經典的熱休克轉錄因子，傳統上被認爲在熱激等多種應激條件下轉錄激活分子伴侶HSPs表達，維持細胞內蛋白質穩態。
近年來發現HSF1具有更廣泛的生理功能及調控靶基因。馬欣然/徐凌燕團隊在前期研究中發現HSF1在米色脂肪和骨骼肌中可激活線粒體關鍵基因Pgc1α及其下游代謝程序，並且利用雷公藤紅素Celastrol激活HSF1促進小鼠能量代謝，增強代謝組織線粒體功能並改善肥胖及糖脂穩態(Ma et al., Cell Metabolism, 2015; Xu et al., Cell Death Dis, 2016)。
然而有研究表明Celastrol的靶點可能並不只限於HSF1，例如Celastrol可能會作用於中樞影響食慾，以及在肝臟中清除損傷線粒體、抑制炎症。因此，找到新的靶向性策略有效激活脂肪中HSF1成爲了研究關鍵。
鑑於HSF1在熱激下被激活的特性，研究人員將目光轉向了熱療法。作爲一種治療手段，熱療法古已有之。我國中醫早已使用藥物燻蒸、艾炙、火罐等方法治療疾病，熱療技術更是具有廣泛的臨牀應用。
近年來，熱療法包括桑拿、熱瑜伽、熱水浴也已被證明可以在一定程度上改善代謝。然而，全身的熱療可能會增加神經系統與心血管疾病風險，且尚不清楚米色脂肪是否參與熱療帶來的代謝獲益。
基於前期研究成果，馬欣然/徐凌燕團隊聚焦米色脂肪，聯合張強研究員，採用米色脂肪注射基於聚多巴胺納米顆粒構築的光熱水凝膠，通過紅外光照射，實現米色脂肪在溫和溫度下(41±0.5oC)高效的局部熱療。
通過溫敏熒光染料、紅外熱成像技術，及HSF1脂肪特異性敲除小鼠，測試了米色脂肪局部熱療對脂肪組織及整體代謝的影響，發現局部熱療不僅促進體外培養的米色脂肪細胞產熱，在小鼠和人類中局部熱療也足以激活脂肪組織產熱。+
並且，研究人員證實了長期局部溫和溫度熱療可在不影響中樞交感神經系統和免疫系統的情況下，以HSF1依賴的方式抵抗和治療肥胖，改善胰島素敏感性和肝臟脂質沉積，並且不產生明顯的副作用，說明局部熱療是一種安全的減肥方式。
並且通過AAV腺相關病毒介導米色脂肪特異性過表達激活型HSF1也能起到同樣的減肥和改善代謝紊亂的效果。此外，該療法不僅可以預防和抵抗肥胖，同樣可以對重度肥胖小鼠起到治療作用。
接下來，爲進一步探索和完善HSF1代謝調控網絡，研究人員利用ChIP-Seq技術，在全基因組範圍內篩查了米色脂肪中HSF1直接調控的靶基因，發現HSF1可能通過促進下游分子HNRPA2B1 (A2B1) 轉錄發揮調控作用，並利用AAV腺相關病毒介導的米色脂肪特異性過表達/敲減A2B1小鼠及A2B1敲除小鼠進行了驗證。
體外進一步的機制研究表明A2B1通過維持脂肪組織中關鍵代謝基因Pgc1α、Ucp1、Elovl3、Cytc等mRNA穩定性促進白色脂肪棕色化和能量代謝。這些結果證實了局部熱療通過激活HSF1，促進A2b1轉錄，維持關鍵代謝基因mRNA的穩定性，促進米色脂肪棕色化，改善肥胖及代謝穩態。
結合該團隊之前的研究結果(Cell Metabolism, 2015)，提示HSF1可以對線粒體和產熱關鍵基因Pgc1α等進行轉錄和轉錄後雙重調控，從而深化和完善了HSF1的代謝調控網絡。
最後，爲了評估HSF1與人類代謝性狀關聯性，馬欣然/徐凌燕課題組聯合上海交通大學附屬第六人民醫院胡承教授，通過萬餘人的基因組變異分析，發現HSF1突變體365Thr與人羣中多種代謝性狀的改善關聯，如較低的BMI，血清甘油三酯水平，胰島素敏感性等。
並且HSF1的該功能性SNP能夠在細胞和小鼠中促進A2B1的表達，說明HSF1在人類代謝中也發揮着重要作用，靶向HSF1-A2B1的治療方法將具有重要臨牀意義。
本工作示意圖(Graphic Abstract)
總的來說，該研究創新性地發現除了寒冷刺激，米色脂肪可以通過HSF1感應局部溫和熱效應並激活產熱，安全有效地抵抗和治療肥胖並改善胰島素抵抗和肝臟脂質沉積等代謝紊亂。此外，該研究首次在基因組層面發現HSF1-A2B1轉錄軸，進一步完善了HSF1代謝調控網絡。並在上萬人羣研究中明確了HSF1與代謝性狀的關聯性，從而爲干預肥胖提供了新靶標和新策略。
該研究以華東師範大學爲第一單位，與上海交通大學附屬第六人民醫院合作完成。華東師範大學馬欣然研究員、徐凌燕研究員、上海交通大學附屬第六人民醫院胡承教授、華東師範大學張強研究員爲該研究共同通訊作者，華東師範大學博士後李雨、副研究員王冬梅爲共同第一作者。
該研究得到華東師範大學李大力研究員、程義雲教授、上海交通大學附屬瑞金醫院王計秋研究員大力支持和協助。
該研究受到國家自然科學基金委優青和麪上項目、國家重點研發計劃、上海市科委等基金資助。
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減肥，是人類難題，也是世界話題。國際頂級期刊《細胞》（cell）雜誌3月4日在線刊發中國科學家最新相關成果，並將其選爲封面文章。
解放日報·上觀新聞記者5日獲悉，此次華東師範大學科研團隊在肥胖與代謝性疾病領域獲重要突破，發現人類的米色脂肪（beige fat）通過局部熱療激活產熱，可大大減輕肥胖症狀並改善代謝紊亂。
【白色脂肪，棕色轉化】
衆所周知，脂肪也分不同類型。包括人類和小鼠在內的哺乳動物，就有白、棕、米色三種不同功能的脂肪。白色脂肪負責儲存多餘的熱能，棕色脂肪是可燃燒脂肪，能轉變爲熱量。
而米色脂肪是一類最新發現的脂肪，其靜息時表現出白色脂肪的特質，而在寒冷或β腎上腺素激活等情況下，便具有棕色化潛力，能促進產熱和能量消耗。成年人的頸部兩側、背部上側、鎖骨附近和脊柱周圍，分佈有米色脂肪，具有感應寒冷並增強糖吸收和代謝的作用。
有意思的是，在cell封面論文的設計圖上，封面創意選取了pheonix故事，也就是希臘神話中“不死鳥”鳳凰涅盤的傳說。意味着白色脂肪（white fat）經歷熱療後，發生棕色化轉變（browning），迸發出能量，爲人類帶來健康。
華東師大生命科學學院肥胖與代謝性疾病課題組馬欣然、徐凌燕研究員，聯合上海交通大學附屬第六人民醫院代謝病遺傳學課題組胡承教授，以及華東師大生命科學學院生物質納米材料課題組張強研究員通過聯合研究發現，除寒冷刺激，米色脂肪可通過熱休克轉錄因子1感應局部溫和熱效應並激活產熱，安全有效地抵抗和治療肥胖，並改善胰島素抵抗和肝臟脂質沉積等代謝紊亂問題。
李雨博士後（左一）、徐凌燕研究員（左二）、馬欣然研究員（右二）和王冬梅副研究員（右一）在實驗室
此外，團隊首次在基因組層面發現hsf1-a2b1轉錄軸，進一步完善了hsf1代謝調控網絡。在對萬餘人的臨牀研究後，團隊明確了hsf1與代謝性狀的關聯性，從而爲干預肥胖提供了新靶標和新策略。
“這項工作發現通過局部熱療可以精準激活米色脂肪中hsf1信號通路，促進產熱，且並不影響交感神經系統或免疫系統，”中國工程院院士、瑞金醫院寧光評價說，“該方法在減肥上的便捷性、安全性及有效性，可能成爲未來肥胖治療新靶標，也可能由此發展出相關可穿戴設備，建立抵禦代謝慢病的新生活方式。”
【局部熱療，安全減肥】
作爲一種治療手段，熱療法古已有之。我國中醫早已使用藥物燻蒸、艾灸、火罐等方法治療疾病，熱療技術更是具有廣泛的臨牀應用。近年來，熱療法包括桑拿、熱瑜伽、熱水浴也已被證明可以在一定程度上改善代謝。然而，全身的熱療可能會增加神經系統與心血管疾病風險，尚不清楚米色脂肪是否參與熱療代謝。
事實上，米色脂肪組織不僅能控制機體產熱和能量的消耗，也能改善機體糖脂代謝，並通過響應環境信號，改變組織大小及代謝功能，顯示出巨大的可塑性，是防治肥胖與代謝性疾病的直接和重要的組織靶點。
專家表示，冷刺激或β腎上腺素受體激動劑是激活米色脂肪的有效方法，但這些方法在人體中作用有限，並且可能具有潛在的副作用，危害身體健康。因此，迫切需要發現新靶點和新策略，以安全有效的方式激活米色脂肪對抗肥胖。
基於前期研究成果，課題組團隊聚焦米色脂肪，聯合張強研究員，採用米色脂肪注射基於聚多巴胺納米顆粒構築的光熱水凝膠，通過紅外光照射，實現米色脂肪在溫和溫度下，即41±0.5攝氏度條件下，高效的局部熱療。
並且，研究人員證實了長期局部溫和溫度熱療可在不影響中樞交感神經系統和免疫系統的情況下，以hsf1依賴的方式抵抗和治療肥胖，改善胰島素敏感性和肝臟脂質沉積，並且不產生明顯的副作用，說明局部熱療是一種安全的減肥方式。
中國工程院院士、上海六院賈偉平評價表示，該研究創新性地發現米色脂肪可以通過hsf1感應局部溫和熱效應並激活產熱，安全有效地改善肥胖和胰島素抵抗等多種代謝紊亂，爲後續臨牀藥物研發和精準治療奠定了重要的研究基礎。
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肥胖是是糖尿病、高血壓、高血脂、脂肪肝、心血管疾病和某些癌症等疾病的重大風險因素，嚴重危害人類健康。根據世界衛生組織的數據，1975年以來，世界肥胖人數已增長近三倍。而在中國，成年人羣的肥胖率超過16%，肥胖已經成爲迫切需要解決的公共衛生問題。
近年來，脂肪棕色化受到了研究者的廣泛關注。這個過程能促進產熱和能量消耗、改善機體糖脂代謝，因此成爲治療肥胖的潛在途徑。
新發現的米色脂肪（beige fat）就與這一過程密切相關。這類脂肪在靜息時表現出白色脂肪的特質，但在寒冷或β腎上腺素受體激動劑的刺激下，表現出棕色化潛力。成年人肩胛骨附近也分佈有米色脂肪，因此是防治肥胖與代謝性疾病的重要組織靶點。
儘管冷刺激或β腎上腺素受體激動劑是激活米色脂肪的有效方法，但這些方法在人體中作用有限，並且可能會導致心血管疾病等潛在的'副作用，危害身體健康。因此，科學家需要找到新靶點和新策略，以安全有效的方式激活米色脂肪、對抗肥胖。
在一項發表於《細胞》雜誌的最新研究中，華東師範大學生命科學學院馬欣然研究員、徐凌燕研究員攜手上海交通大學附屬第六人民醫院胡承教授與華東師範大學生命科學學院張強研究員，報道了米色脂肪局部熱療激活產熱，減輕肥胖並改善代謝紊亂的作用和分子機制。同時該論文被選爲《細胞》的封面故事，將於3月17日正式刊出。
“代謝性疾病治療中採用藥物的靶向治療，常常由於藥物開發的難度、脫靶效應和潛在副作用等而面臨困難。這項研究的結論提示我們，局部熱療治療肥胖和代謝病可能具有操作簡便、副作用小、效果明顯等優點。” 馬欣然研究員點評道。
在前期研究中，馬欣然/徐凌燕團隊發現，熱休克轉錄因子1（HSF1）在米色脂肪和骨骼肌中可激活線粒體關鍵基因Pgc1α及其下游代謝程序，而利用雷公藤紅素激活HSF1，能夠促進小鼠能量代謝、增強代謝組織線粒體功能，實現改善肥胖及糖脂穩態的目標。
不過同樣有研究指出，在HSF1之外，雷公藤紅素還可能作用於其他靶點。因此，找到新的靶向性策略來有效激活脂肪中的HSF1，成爲了研究的關鍵。
鑑於HSF1在熱激下被激活的特性，研究人員將目光轉向了熱療法。作爲一種治療手段，熱療法古已有之。中國古人早已使用藥物燻蒸、艾炙、火罐等方法治療疾病，熱療技術更是具有廣泛的臨牀應用。
近年來，桑拿、熱瑜伽、熱水浴等熱療法也已被證明能在一定程度上改善代謝。然而，全身的熱療可能會增加神經系統與心血管疾病風險，並且尚不清楚米色脂肪是否參與熱療帶來的代謝獲益。
因此，馬欣然/徐凌燕團隊聯合張強研究員，決定通過局部熱療來安全、有效地激活米色脂肪。爲此，研究團隊注射了由聚多巴胺納米顆粒構成的光熱水凝膠。這種水凝膠受到紅外光照射時，能按照目標溫度精準升溫，從而實現米色脂肪在溫和溫度下（41±0.5℃）高效的局部熱療。
隨後，研究團隊檢驗了局部熱療對脂肪組織及整體代謝的影響。他們發現，局部熱療不僅促進體外培養的米色脂肪細胞產熱，在小鼠和人體中的局部熱療也足以激活脂肪組織產熱。
這項研究還證實了局部熱療用於減肥的安全性和長期有效性。他們發現，長期局部溫和溫度的熱療可在不影響中樞交感神經系統和免疫系統的情況下，抵抗和治療肥胖、改善胰島素敏感性和肝臟脂質沉積，並且不產生明顯的副作用。
接下來，研究團隊進一步探索、完善了HSF1代謝調控網絡。利用染色質免疫共沉澱測序（ChIP-Seq）技術，作者在全基因組範圍內篩查了米色脂肪中HSF1直接調控的靶基因，並將焦點鎖定爲HSF1的下游分子：異質性胞核核糖核蛋白A2B1。隨後他們在小鼠體內分別過表達和敲減A2B1，驗證了HSF1正是通過促進A2B1轉錄發揮調控作用。
進一步的體外研究表明，A2B1通過維持脂肪組織中的多個關鍵代謝基因的mRNA穩定性，促進白色脂肪棕色化和能量代謝。這些結果證實了局部熱療通過激活HSF1，促進A2B1轉錄，維持關鍵代謝基因mRNA的穩定性，促進米色脂肪棕色化，改善肥胖及代謝穩態。
最後，爲了評估HSF1與人類代謝性狀的關聯性，馬欣然/徐凌燕課題組聯合胡承教授，通過萬餘人的基因組變異分析，發現HSF1突變體365Thr與人羣中多種代謝性狀的改善關聯，如較低的BMI、血清甘油三酯水平、胰島素敏感性等。
並且這一功能性突變能夠在細胞和小鼠中促進A2B1的表達，說明HSF1在人類代謝中也發揮着重要作用，靶向HSF1-A2B1的治療方法將具有重要臨牀意義。
總的來說，該研究創新性地發現除了寒冷刺激，米色脂肪可以通過HSF1感應局部溫和熱效應並激活產熱，安全有效地抵抗和治療肥胖，並改善胰島素抵抗和肝臟脂質沉積等代謝紊亂。
此外，該研究首次在基因組層面發現HSF1-A2B1轉錄軸，進一步完善了HSF1代謝調控網絡；並在上萬人羣的研究中明確了HSF1與代謝性狀的關聯性，從而爲干預肥胖提供了新靶標和新策略。馬欣然研究員表示，未來研究團隊將計劃合作開發相關可穿戴設備，在代謝病人羣中開展長期實驗，以明確局部熱療的代謝獲益效果。
